Mede fu in in epoca romana un importante centro economico. Alcuni reperti archeologici sono conservati nel museo di Novara. Nel 1157 il dominio di Mede venne confermato da Federico I ai Conti Palatini di Lomello, cui fu assegnata anche la supremazia della Lomellina nel 1164. Tra i numerosi rami in cui si erano divisi i Conti palatini, uno dei più importanti fu quello dei Conti di Mede; a loro volta si divisero in moltissimi rami, ma ebbero la saggezza di mantenersi tra loro solidali, con patti che escludevano la vendita di quote feudali a famiglie estranee alla parentela; in tal modo ebbero sempre la conferma del feudo di Mede, dagli Imperatori e dai duchi di Milano (cui Mede appartenne fino al 1535), dagli Spagnoli (1535-1706), e dai Savoia (Mede venne conquistato nel 1706 da Eugenio di Savoia per conto degli austriaci. L'Austria lo consegnò nel 1707 ai Savoia, assieme a tutta la Lomellina.