Palestro, in epoca romana rivestiva molta importanza vista la posizione sulla via Francigena. Fu conquistata dagli Etruschi, dagli Ostrogoti, dai Longobardi. Il primo cenno storico risale al 999 quando Palestro passa per volere di Ottone III al Vescovo di Vercelli. Dalla dominazione dei Visconti (1335 - 1452) passa poi ai Borromeo e nel 1500 il paese cade sotto la dominazione Spagnola terminata con Carlo Emanuele I di Savoia. Palestro è stata teatro della omonima battaglia, il 30 e 31 maggio 1859, durante la Seconda Guerra d'Indipendenza, prima vittoria dell'esercito franco-piemontese sulle truppe austriache.